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二十年前一宗手术，令两名儿科专科实习医生况丛昕（马国明饰）与许甘枫（郑嘉颖饰）决裂。 时日过去，丛昕当上顶尖医院“安妮医院”的小儿外科顾问医生，而一心捍卫生命的甘枫却于一间二线医院落脚，两人本来各走各路，岂料因一宗肝移植手术而再次碰头，命运亦从此连上。
影片由家喻户晓的科恩兄弟导演，电影原声大碟获得第44届格莱美最佳年度专辑大奖。　　30年代初，密西西比州荒野的监狱里，唠唠叨叨、油嘴滑舌的艾弗瑞特（乔治·克鲁尼 George Clooney 饰）整天打着各种逃跑的鬼主意。在成功说服了狱友——头脑简单的德尔玛（蒂姆·布雷克 ·尼尔森 Tim Blake Nelson 饰）和贼大胆的皮特（约翰·特托罗 John Turturro 饰）之后，艾弗瑞特的越狱大计终于得以实现，三个穿着犯人服、拖着手铐、脚镣的罪犯叮叮当当地踏上了通往自由之路。据艾弗瑞特说，在密西西比河边还埋藏有一大笔赃款赃物。　　逃亡途中，他们不仅要对付各种各样令人棘手的突发事件，还要与追捕他们的执法官库利斗智斗勇。这个锲而不舍的家伙发誓要把这三个“脱网之鱼”送回监狱。这一路上意外不断，状况百出，究竟他们能否获得真正的自由？
故事围绕伦勃朗(基顿饰)和安娜(李美琪饰)展开，这两个世界上最顶级的杀手将揭露一段发生在越南的神秘往事。多年来，他们游遍全球来互相争夺最抢手的合同。但当安娜的导师穆迪(杰克逊饰)被谋杀时，她和伦勃朗必须结盟，返回越南追捕凶手。